Por que mulheres têm risco maior de Alzheimer do que homens? Cientistas encontram pista

Pesquisadores brasileiros e norte-americanos descobriram que mulheres com declínio cognitivo, desde casos mais leves até quando a pessoa recebe um diagnóstico de demência, causado por doenças como Alzheimer e demência de corpos de Lewy, apresentam no sangue níveis mais baixos de duas moléculas, a acetil-L-carnitina e, especialmente, a carnitina livre, em comparação com pacientes saudáveis.

Além disso, também observaram que, entre aquelas com o problema, quão mais grave ele fosse, mais baixos eram os níveis das duas moléculas no sangue. Para a pesquisa, eles analisaram amostras de líquor (um líquido transparente que envolve o cérebro e a medula espinhal, e é coletado por meio de punção lombar) e sangue de 125 pacientes, coletadas no Brasil e nos Estados Unidos.

O estudo, com apoio do Instituto Serapilheira e da Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro (Faperj), envolveu cientistas da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ), do Instituto D'Or de Pesquisa e Ensino (IDOR), da Universidade de Nova York, da Universidade Duke e da Universidade da Califórnia em Irvine, e foi publicado na revista científica Molecular Psychiatry, do prestigioso grupo de publicações Nature.

Ao propor um novo alvo terapêutico, a descoberta pode abrir caminhos para o desenvolvimento de novos tratamentos e também aperfeiçoar técnicas de diagnóstico menos invasivas. Isso porque os cientistas também encontraram uma forte correlação entre a carnitina e os marcadores liquóricos de beta-amiloide e tau (hoje os indicadores-chave da doença de Alzheimer).

Como a mesma relação não foi observada entre homens, que, segundo os cientistas, parecem naturalmente ter níveis mais baixos de carnitina, ela também dá uma pista para entender por que mulheres enfrentam um risco maior de desenvolver Alzheimer - a incidência é duas vezes maior no sexo feminino do que no masculino.

"Foi surpreendente", fala Mychael Lourenço, professor do Instituto de Bioquímica Médica da UFRJ, cientista apoiado pelo Serrapilheira e um dos líderes do estudo. "Nossa hipótese era de que ela (a carnitina) estaria reduzida no sangue de todo mundo, inclusive de homens. Mas não foi o que observamos."

A hipótese dos pesquisadores, explica Lourenço, é de que a carnitina protege o cérebro. "Quando ela cai, a pessoa fica mais vulnerável. E, por alguma razão, ela decai mais em mulheres."

A pesquisa foi inspirada em estudos anteriores feitos em camundongos. Em um deles, por exemplo, cientistas observaram melhorias na função cognitiva dos roedores após a administração de acetil-L-carnitina.

"Nossos achados são robustos, mas é um estudo inicial. Não dá para dizer ainda que essa redução é causal. Então, não dá para supor ou inferir que tomar comprimidos ou suplemento de carnitina vai melhorar a memória", alerta. Também não é para aumentar o consumo de carne (uma das fontes alimentares da substância) indiscriminadamente, pensando que seja uma solução. Até porque o consumo exagerado desse alimento está ligado a problemas de saúde, como doenças cardíacas, diabetes do tipo 2 e até câncer.

Atualmente, a prevenção da demência neurodegenerativa é principalmente baseado em 14 fatores de risco modificáveis. De acordo com relatório de um comitê da respeitada revista científica The Lancet, lançado no ano passado, 45% dos casos da doença no mundo poderiam ser evitados se eles fossem mudados.

A geriatra Claudia Kimie Suemoto, professora da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP), não envolvida no trabalho, ressalta que trata-se de um estudo de "excelente qualidade", conduzido por grupos de pesquisadores experientes. Segundo ela, os resultados são importantes para ajudar a entender e projetar pesquisas futuras sobre a diferença de risco de Alzheimer entre homens e mulheres.

Além disso, a correlação da carnitina com os marcadores tradicionais dá mais força ainda para a hipótese de que a carnitina tem um papel-chave na origem do Alzheimer.

A professora destaca, porém, que o estudo tem limitações. Ela gostaria de que esses achados, agora, fossem replicados em amostras maiores e mais diversas.

Afinal, o que é carnitina e por que é importante?

Segundo Lourenço, a carnitina foi identificada pela primeira vez no século XX, e descrita como uma molécula derivada de carne bovina estragada.

"De fato, de 95% a 97% da carnitina que temos no corpo vem da nossa alimentação, principalmente de carne animal", conta.

Ela é uma molécula muito importante para nossas células, especialmente para aquelas dos músculos e do fígado, e para a queima de gordura, conforme explica o professor da UFRJ.

Quando nos alimentamos, usamos açúcar como nossa fonte principal de energia. No entanto, quando não conseguimos comer, precisamos usar a gordura armazenada em diferentes níveis e partes do corpo como fonte energética.

Para isso, entra em cena a carnitina, que ajuda a gordura a chegar dentro das mitocôndrias, onde vai ser utilizada como fonte energética, explica Lourenço.

"Eu brinco que é como se a carnitina, dentro da célula, fosse uma espécie de 'promoter'. Imagina quando você vai numa festa, tem uma fila grande, mas conhece o promoter. Ele te busca na fila e te bota para dentro mais rápido."

Acontece que cientistas descobriram que, além de promoter, a carnitina tem outro bico, digamos assim. No nosso corpo, parte dela se torna acetil-L-carnitina que, segundo Lourenço, também atua na regulação de mecanismos epigenéticos no cérebro, algo crucial para o bom funcionamento do órgão.

Em suma, mudanças epigenéticas são aquelas que ocorrem no DNA sem que sua sequência seja alterada. É só pensar na troca de lençol de uma cama: é importante para a higiene, porém, a estrutura da cama continua a mesma.

"Essas modificações são importantes porque elas controlam a expressão de genes que vão, em última instância, comandar a função das sinapses, que são os pontos de comunicação entre os neurônios e que fazem basicamente o nosso cérebro funcionar", explica Lourenço.

Foi a descoberta dessa função que fez os cientistas ficarem cada vez mais interessados no possível papel da carnitina no declínio cognitivo.

Por que o Alzheimer é mais comum entre mulheres?

Parte da animação dos cientistas com este estudo está na possibilidade de ajudar a responder um mistério que envolve a doença de Alzheimer: por que ela é mais comum entre as mulheres?

Parte disso, é claro, pode ter a ver com o fato de elas viverem mais, afinal, o aumento da idade é um importante fator de risco para o Alzheimer. Mas cientistas perceberam que só isso não explica tudo.

Um estudo sueco, por exemplo, mostrou que as taxas de incidência de qualquer demência eram relativamente semelhantes entre homens e mulheres até os 80 anos. Após essa idade, as mulheres tinham mais chances de serem diagnosticadas com a doença, especialmente quando se tratava de Alzheimer.

Hoje, as três principais hipóteses investigadas para resolver esse quebra-cabeça são:

Cromossomo X: os homens têm um cromossomo X e outro Y, enquanto as mulheres têm dois cromossomos X. Embora, segundo Claudia, por ora, não se tenha identificado nenhum gene sexual relacionado a danos que levam ao Alzheimer, cientistas têm apostado nessa direção. Em um estudo recente publicado na Nature, pesquisadores mostraram que o cromossomo X materno afeta a cognição e o envelhecimento cerebral de camundongos fêmeas.

Variações hormonais: o principal hormônio dos homens é a testosterona. Durante a puberdade, os níveis dela aumentam significativamente e, após essa fase, se mantêm relativamente constantes ao longo da vida. Com o envelhecimento, ocorre uma queda lenta e gradual, sem mudanças bruscas. Já nas mulheres, os hormônios predominantes são o estrogênio e a progesterona. Também na puberdade ocorre um aumento nos níveis deles, mas, ao contrário dos homens, há variações tanto em curto prazo (ciclo menstrual) quanto em longo prazo (menopausa e perimenopausa).

Condições socioeconômicas: Claudia comenta que a geração que atualmente está enfrentando demência viveu em tempos em que as mulheres tiveram menos acesso à educação formal e permaneceram por menos tempo na escola em comparação aos homens. Isso resulta em menor escolaridade e, consequentemente, em trabalhos com menor complexidade cognitiva ao longo da vida. Ou seja, menos oportunidades de formação de reserva cognitiva, que protege contra o Alzheimer.

Diagnóstico

O diagnóstico de Alzheimer não é simples. O passo inicial depende da reclamação do paciente (ou de quem convive com ele) sobre sintomas como falhas na memória. A partir daí, o médico pede testes neuropsicológicos para determinar se há declínio cognitivo em comparação com indivíduos de mesma idade e escolaridade. Com isso, é possível dizer se a pessoa tem ou não demência.

O próximo passo é descobrir a causa da demência. Nessa fase, o médico pode pedir exames laboratoriais e de imagem para descartar outras causas e fechar um diagnóstico presuntivo de Alzheimer. Ele pode ainda solicitar exames de biomarcadores - elementos presentes no organismo que sugerem a ocorrência de determinada doença. Os mais utilizados são o PET amiloide (um exame de imagem) e a biópsia do líquor.

Mesmo assim, podem restar dúvidas. Vale destacar que exames como o PET são muito caros e não disponíveis em boa parte do País. Com a tendência de envelhecimento populacional, cientistas correm contra o tempo para encontrar biomarcadores que permitam exames mais baratos, acessíveis e menos invasivos.

No ano passado, pesquisadores mostraram que um exame de sangue que analisa beta-amiloide, tau e tau fosforilada foi capaz de detectar a doença de Alzheimer com precisão de 91%, superando as avaliações tradicionais de médicos da atenção primária e de especialistas em demência. O estudo foi publicado na respeitada revista científica The Journal of the American Medical Association (Jama).

"Os exames de sangue para pesquisa têm um potencial muito bom, com acurácia bastante boa, mas ainda não é 100%", comenta Lourenço. Medir carnitina pode ser um indicador interessante para ajudar a melhorar a acurácia diagnóstica e tentar chegar ali perto de 100% de precisão", avalia.

Suplemento de carnitina?

Com os avanços na compreensão da bioquímica do cérebro - na década de 1990, principalmente -, os cientistas começaram a estudar os impactos da suplementação de carnitina em pacientes com Alzheimer. De lá para cá, os resultados não foram robustos e quando apontaram melhoras na cognição, foram modestos.

"Do ponto de vista prático, acho que esse mecanismo de quebra de gordura nas células pode ser um alvo terapêutico, mas temos que buscar outros alvos relacionados que não envolvam diretamente suplementação de carnitina", comenta Lourenço, sobre as portas que o estudo deles abre. Ele, porém, comenta que seria interessante refazer os estudos sobre suplementos só com mulheres.

Precisamos estudar mulheres

Essa é uma das principais mensagens do estudo: a medicina precisa olhar mais para as mulheres. Sabe-se, por exemplo, que mulheres são amplamente medicadas em excesso e sofrem efeitos colaterais excessivos porque as dosagens dos medicamentos são calculadas com base em estudos feitos predominantemente em homens - o estudo é das Universidades de Chicago e da Califórnia. "Precisamos estudar mulheres. Muitos estudos já foram feitos com homens", finaliza Lourenço.